抗生素使用不能走極端，不該用的肯定不要用

近幾年來，復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所楊帆教授在臨床工作中感觸最深的就是，耐藥菌的治療選擇正在變得越來越困難，而且治療成本非常高，但高成本并不能帶來高療效收益，相反療效還在下降。

他說：“我們現在面臨的最大問題就是治療耐藥菌感染?！?/span>

為了應對日益嚴重的抗生素耐藥問題，2015年5月，第68屆世界衛生大會通過了一份全球行動計劃，并把每年11月份的第三周定為“世界提高抗生素認識周”。目標是提高全球對抗生素耐藥性的認識，鼓勵公眾、衛生工作者和決策者采取最佳做法，避免抗生素耐藥性的進一步出現和蔓延。

耐藥危機

在人類邁入抗生素時代之初，青霉素的發現者弗萊明（A.Fleming）就提出過警告：當任何人都可以在商店買到青霉素的時候，也許就是麻煩到來之時。

弗萊明警告的麻煩，指的是抗生素不規范使用后產生耐藥。如今，距抗生素應用于疾病臨床治療還不足百年，弗萊明當年的警告就已經被應驗，抗生素耐藥問題正在成為一場公共衛生危機。

根據世界衛生組織的數據，目前每年至少有70萬人死于耐藥性疾病，越來越多的常見病，包括呼吸道感染、性傳播感染和尿道感染，正在變得無法治愈。

“現在人們都已經習慣有抗菌藥了，但在沒有抗菌藥的年代，細菌感染十分可怕?！睏罘淌谡f，“如果有些耐藥菌造成的感染無藥可治，意味著人類將慢慢失去抗生素的保護，我們又會回到那個可怕的年代?！?/p>

抗生素耐藥帶來的傷害在世界各地每天都在發生，世界衛生組織網站上展示了一些耐藥菌的故事。

Matthew是澳大利亞一位四個孩子的父親，在他39歲那年，因喉嚨痛（鏈球菌）演變成一場危及生命的耐藥感染，他陷入了中毒性休克。最終，他以失去了四肢的代價，僥幸活了下來。

對于這個結果，他說：“實際上，我的四肢從末梢開始潰爛，產生大量毒素，這就是為什么我必須截肢才能活命，如果我們無力控制感染，也就只有如此了?！?/p>

Simon是美國一個快樂健康的寶寶，在他18個月大的時候，他發燒了，父母帶他去了醫院，第二天早上他死于快速發作的感染。后來的檢測結果揭示了奪走他生命的兇手：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，也稱為MRSA，是一種“超級細菌”。

荷蘭電視節目主持人Daphne Deckers，在患膀胱感染和相關的健康問題一年多后，醫生才發現是由多種抗生素耐藥細菌引起的。盡管后來她被治愈了，但對于耐藥菌的恐懼卻深植于她的內心，她擔心會再被耐藥菌感染，而到時候可能真的沒有可用的抗生素了。

“想想這事：你生病了，病得很重。醫生告訴你，通常用于治療大腸桿菌引起的膀胱感染的8種類型抗生素中，只有一種適合你。如果這種抗生素到頭來也不起作用，就沒有替代的東西了。這真的很可怕，就是說，今天，你會被診斷為患上無藥可救的膀胱感染，而這真的會殺了你?！?/p>

世界衛生組織努力提醒、敦促各國應對抗生素耐藥問題，擔心有一天我們會生活在沒有有效抗生素可以使用的世界，但事實上，對于某些患者而言，他（她）們已經處于這樣的世界中。致力于抗生素耐藥研究和傳播的加拿大多倫多的臨床研究員Michael Gardam博士說：“在我的職業生涯期間，我將會看到我根本無法救治的病人。除非我們切實做些事情，否則我們正在途中?！?/p>

“我們無法避免耐藥，只能延緩耐藥進程”

楊帆教授今年參加一個國際會議時，在會場看到一張壁報，壁報展示的是感染科專家參加會診后，臨床醫生采納會診建議的結果分析，發現臨床醫生對會診專家加藥建議比減藥建議接受程度更高，對抗生素升級建議比降級建議接受程度更高，對縮短抗生素療程建議比延長療程的接受度更高。

看到這個結果，楊帆教授啞然失笑，因為這和他在國內體會到的情況如出一轍。國內很多醫務人員在很難做決定時，也總是傾向于做出更保險的決定。比如在很難決定是否使用抗生素的時候，會傾向于使用，在很難決定是什么細菌感染時，會傾向于使用更廣譜的抗生素。

“這是一種普遍的臨床心態，公眾要能理解，并非是醫生惡意亂用抗生素。”楊帆教授說，“所以還是要提高醫生的專業水平，盡量減少這種兩難選擇的情況?！?/p>

但楊帆教授也指出，感染科是我們國家最大的一個短板，大多數醫院的感染科對細菌、真菌感染不擅長、不重視，還把重心放在經典傳染病方面，沒有跟上疾病的轉型?！捌鋵嶋S著這些年公共衛生的努力，肝炎等經典傳染病已經得到了控制，我們在這個戰場是打了勝仗，另外一個戰場現在形勢危急，但我們兵力還沒轉移過來?！?/p>

楊帆教授把抗生素耐藥與新的抗生素研發形容為一場賽跑，他表示，最近十年來，制藥工業已經不再對抗生素研發感興趣，因為研發成本高、利潤低，而且耐藥速度快，很多大型制藥公司都退出了這一領域，這讓我們來到了抗生素耐藥最危機的時刻，很多細菌感染幾乎沒藥可用了。

2017年世界衛生組織發布了《臨床開發中的抗菌劑：關于抗菌劑（包括抗結核藥）的臨床開發分析》報告，指出目前新抗生素的開發嚴重不足，難以打擊日益增長的抗微生物藥物耐藥性威脅。該報告發現，對于世衛組織確定會構成最大健康威脅的抗生素耐藥感染，包括每年導致約25萬人死亡的耐藥結核病，潛在的治療方案極少。而目前進入臨床階段的大多數藥物是對現有抗生素類型的修改，只是短期解決方案。

除了耐多藥結核病外，世衛組織還確定了12種重點病原體，其中一些可引起常見感染（如肺炎或尿路感染），它們對現有抗生素越來越耐藥，迫切需要新的治療藥物?！皥蟾妗贝_認了臨床開發中的51種新抗生素和生物制劑，以治療對抗生素耐藥的重點病原體，以及結核病和有時致命的艱難梭狀芽孢桿菌腹瀉感染。然而，在所有這些候選藥物中，世衛組織只將8個列為創新治療藥物，這將擴增當前的抗生素治療儲備。

“我認為抗生素耐藥是無法避免的，我們只能盡量把這個過程延緩?！睏罘淌谡f，“我們可以通過合理使用抗菌藥，讓耐藥速度慢于新藥研發速度，另外通過感染控制，不讓耐藥菌傳播，減少對新藥的需求，從而使得我們在與抗生素耐藥的賽跑中處于領先?！?/p>

對于抗生素的規范使用，楊帆教授說：“抗生素使用不能走極端，不該用的肯定不要用，但該用時要果斷的用，而且要用足劑量、用足療程、用對品種，這才是合理使用。但現在總有些人認為抗菌藥少用點好，變著法的減少用藥，認為這樣就是合理使用了，其實是不對的?！?/p>

隨著對抗生素使用的嚴格管理，楊帆教授認為，抗生素正在因錯誤認識被妖魔化，事實上它是20世紀人類最偉大的發明之一，改變了人類的生存狀態?！拔医洺ｉ_玩笑說，如果沒有抗生素，現在的醫院基本都開不下去了，哪個科能離開抗生素？不能妖魔化抗生素，抗生素一定要在專業醫生指導下使用，家庭藥箱里不要存放抗生素。”

楊帆教授還特別指出，農牧業濫用抗生素的問題非常嚴重，而且改進動作更慢。世衛組織提供的數據顯示，在一些國家，大約80%醫學上重要的抗生素被用于畜牧業，主要用來促進健康動物的生長。

因此，世衛組織于2017年發布了《關于醫學上重要的抗微生物藥物在食用動物中的使用指南》，建議總體減少在食用動物中使用醫學上重要的所有類型抗微生物藥物，包括完全禁止為促進生長和預防尚未得到臨床診斷的疾病的目的對食用動物使用這些抗生素。

還有別的選擇嗎？

如果有一天，在與耐藥菌的賽跑中，人類落后了，還有別的選擇嗎？

至少目前，在對抗細菌感染的路上，除了抗生素外，人類還沒開辟出第二條坦途。

在人類還沒有抗生素對抗細菌感染的時代，曾使用噬菌體治療感染。在20世紀30年代，東歐和前蘇聯就開始利用噬菌體治療多種細菌性疾病。但由于噬菌體療效不一，且臨床操作復雜，在抗生素時代到來后，噬菌體療法就迅速被遺忘了，直到越來越多的超級細菌出現。

在人類應對超級耐藥菌越來越無能為力時，噬菌體療法再次被一些人提起，并寄予厚望。它也確實有被人寄予期望的理由，醫生在超級細菌面前束手無策時，噬菌體曾發揮了令人驚奇的能力。

1958年，中國上海鋼鐵廠工人邱財康被鋼水大面積燙傷，病情危重之際，又被感染綠膿桿菌，患者危在旦夕，上海廣慈醫院（如今的瑞金醫院）在搶救過程中，就使用了噬菌體制劑清洗傷口的方法。雖然不清楚這一療法到底發揮了多大作用，但邱財康最終度過了感染關。

2015年，加州大學圣地亞哥醫學院的Tom Patterson教授與妻子前往埃及旅游途中，感染了被世衛組織列為三大超級細菌之一的鮑曼不動桿菌。當Tom的醫生也都黔驢技窮的時候，他的傳染病及流行病專家身份的妻子最終使用噬菌體療法把他從死亡邊緣拉了回來。

Tom的獲救背后有著強大的支持系統，是普通人難以企及的，因此Tom的治療成功案例也難以復制。后來，Tom和妻子在加州大學圣迭戈分校開設了一個創新性噬菌體治療中心，并把說服人們認識到尋找抗生素耐藥性解決方案的緊迫性當作自己的使命之一。

抗生素耐藥的危機越嚴重，人類對新解決方案的探索越迫切。近年來國內對噬菌體研究取得了快速發展。2014年，第一屆噬菌體國際學術研討會在江蘇省農業科學院召開，來自美國、加拿大、新西 蘭、格魯吉亞、菲律賓等 7 個國家及我國 53 所大學和研究機構的 120 多名專家學者參與了會議。

2015年1月，由中國科學院武漢病毒研究所主辦的國內第一本專業的病毒學雜志 《Virologica Sinica》刊發了噬菌體治療的專輯（phages and therapy），以紀念噬菌體發現 100 周年。

雖然噬菌體療法的支持者認為，該療法有望作為化學抗生素的替代品而應用于耐藥細菌的感染治療，但圍繞該療法仍有很多富有爭議的問題有待于解決。

楊帆教授就不太看好噬菌體療法的前景，他認為抗生素使用更方便，更容易量產，人類要做的是，在與細菌耐藥的賽跑中，始終保持著領先。

本文首發：醫學界

本文作者：田棟梁

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